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通过表面活性和反应性端基对聚合物的表面改性的制作方法
来自 : www.xjishu.com/zhuanli/05/2009
发布时间：2021-03-25
专利名称：通过表面活性和反应性端基对聚合物的表面改性的制作方法
技术领域：
本发明提供通过如下改变聚合物制品表面性能的方法首先在制品的制备过程中形成系连在聚合物链末端的反应性端基的表面，随后使反应性端基表面与生物活性分子、 亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物反应，从而得到特定的表面性能。在本发明的一个实施方式中，可以使用多官能偶联剂使初级反应基团与能与生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物所连的官能团发生反应的第二反应基团偶联，从而得到特定的表面性能。本发明的方法包括用与反应性端基相连的表面活性间隔基将反应性端基带到聚合物制品的表面。在制品的制备过程中，表面活性间隔基能促进反应端基在表面的迁移和富集。 可以使用包括退火处理和熔融处理的外部措施来进一步促进反应性端基在表面的迁移和 _集。
背景技术：
用生物活性分子和合成聚合物对基材进行表面改性可以改变基材的表面性能，例如对医疗产品的功效和安全来说很重要的组织和血液相容性、润滑性、润湿性、渗透性、抗微生物性。在这些表面改性技术中，已知特定性能分子的共价键合有下列优势i)这种表面改性技术是有利的，因为在表面和改性剂之间形成稳定键；并且ii)可以显示出归因于共价键合与局部涂布之间存在的对材料亲和力的显著不同的特征性能。该过程通常描述为 “接枝”，不同于普通涂覆和固化引起的表面变化。已提出了各种表面接枝技术，用于施加通过利用其特征性能来具有上述优点的表面接枝聚合物。通常要区分两种可选的方法“接枝到”-将聚合物连接到固体表面，而“接枝出”-在表面通过引发从固体表面聚合单体。参见I^rucker等J. AM. Chem. Soc. , 1999 :121 8766-70。无论使用哪种技术，固体表面在接枝单体和聚合物可达到的区域中必须有反应活性位点。这通常需要接枝之前的表面预备的附加步骤，以为“接枝出”反应提供引发位点或以具有可用于“接枝到”连接的官能团。已经通过使用高能量辐射(例如Y-或电子、等离子体、UV辐射)用不同方法尝试了化学反应的物理活化(特别是通过基材表面上聚合物的可控降解)。例如美国专利 5094876描述了使用γ射线束或电子束辐射诱导化学接枝使塑料表面改性的方法。该方法包括将基材预浸泡在单体或单体溶液中的步骤，以利于所述单体到所述塑料表面中的扩散。该方法缺少预成形基材与成形聚合物之间的化学相互作用，并且需要使用有机溶剂来促进单体向基材的扩散，因此随后有机溶剂的除去将造成困难。WO 01/17575描述了将水凝胶接枝到有机基材上的辐射法。它包括下列步骤将基材暴露于引发剂中，从而在表面产生浸入单体接枝聚合用的反应性自由基位点，因此使单体分子和基材之间在基材表面上反应性自由基位点处形成共价键。“接枝出”法需要表面预备的单独步骤，可能不适用于许多自由基惰性的聚合物基材。美国专利7，217，769B2公开了等离子体引发的亲水性涂层，其中首先通过等离子体接枝将双键(烯烃)单体(例如N-三甲基甲硅烷基-烯丙基胺(TMSAA)、乙烯、丙烯和烯丙醇)沉积在基材上并由此连接用于随后与带“双官能间隔基”(例如α-氢-ω-羟基聚 (氧-1，2-乙二基)_双(1-羟基苯并三唑基碳酸酯)(HPEOC))的亲水性分子的等离子体交联的反应活性位点。该方法需要初级胺或次级胺的等离子体沉积，用于随后与“双官能”间隔基偶联反应或随后与亲水性分子的生物缀合。不能确保初级胺或次级胺的“底涂层”共价键合到基材上。高能量辐射的激发选择性低，并且基材表面和亚表面上大量键断裂是不可避免。等离子体激发是非常表面特异性的，然而除了需要真空，原料聚合物的熔蚀趋势也很重要(Ulbricht等J. AM. Chem. Soc.，1995 56 :325)。并且，在直接暴露于等离子体期间， 高能量深-UV辐射的贡献可能导致不受控制的降解过程(Ulbricht，Polymer, 2006,47 2217-2262)。此外，由于暴露于辐射下，表面精细的拓扑特征可能被损坏。还使用了其他表面功能化方法(例如氧化水解和化学氧化蚀刻)来创建具有官能团(例如氨基、醛、环氧化物、羧基)或其他反应基团的活性表面用于随后的表面改性。这些“接枝到”表面处理涉及苛刻的条件，可能不利地影响本体性质以及表面形态。上述现有技术，无论使用哪种方法，都需要表面预备的步骤来创建键合位点，要么通过化学处理在表面产生自由基要么通过物理辐射活化。已经报道了在基底材料的反应性侧基或端基上的直接偶联(例如对于纤维素衍生物聚酰胺或聚砜)。参见Klein，J. Membr. Sci.，2000，179 1 以及 Castilho 等 J. Membr. Sci.，2000，172 :269。但是取得的成果有限， 因为表面上表面改性剂直接可到达的反应性官能团的可用性有限。
发明内容
本发明通过如下克服了上述缺点提供一种能用于改性聚合物表面而没有上述用于提供反应性键合位点的湿化学或物理辐射的表面预处理的缺点的方法。本发明第一方面提供了一种表面改性方法，其通过首先在制品或基材的制备期间形成系连到聚合物主链末端或侧链末端的初级反应性端基的表面，随后用分子、片段、有机金属化合物、金属化合物、生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物直接改性而得到特定的表面性能。本发明第二方面提供了一种表面改性方法，其通过使用可选的多官能偶联剂使初级反应基团偶联到能与表面改性剂(包括生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物)所带的官能团发生反应的第二反应基团上，从而得到特定的表面性能。多官能偶联剂是能通过任意方式连接两种不同分子(例如基材上的官能团与生物活性分子、单体、低聚物或聚合物上的官能团)的分子。优选多官能偶联剂与待偶联的基材和改性剂之间形成共价键、配位键或离子键。本发明第三方面提供了在设备的制造期间通过连接到反应性端基的表面活性间隔基来创建具有迁驻(populated)在表面上的反应性端基的表面的方法。本发明另一方面提供了一种创建具有临时性保护基的反应性端基的表面的方法。 优选的保护基是具有表面活性的基团，从而在表面形成时保护基被迁驻到表面并且可以选择性除去，之后在表面留下反应性端基用于随后的表面改性。本发明另一方面提供了一种通过经受常规热加工(例如挤出、模塑和退火)加速反应性端基表面富集的方法。
本发明另一方面提供了一种表面改性方法，其使用包含至少一种表面活性和反应性端基的涂料组合物，从而为表面提供用于随后与分子、片段、有机金属化合物、金属化合物、生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物键合的反应性端基。本发明的方法包括利用连接到聚合物链末端的活性间隔基将反应性端基带到表面，在制备过程中，表面活性间隔基促进活性反应性端基到表面的迁移和富集。制备中可以使用热加工来进一步促进反应性端基在表面的富集。热加工可以是挤出、模塑和退火。该方法可用于为医疗设备提供具有所期望性能的表面，例如抗血栓形成性、润滑性、选择性吸附和抗微生物性。根据本发明的两种示意性方法可以描绘为图1和图2所示。图1所示的方法涉及用表面活性和反应性端基的直接表面改性。图2所示的方法说明了使用多官能偶联剂的表面改性。在图1和图2所示的结构式中，X代表反应性端基，Q代表表面改性分子，K代表与分子Q相连的官能团，Y代表与X反应的官能团，而Z代表与K反应的官能团。在图1所示的直接表面改性的实施方式中，本发明的方法包括下列步骤提供由聚合物分子组成的聚合物物体，所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相连的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基；用所述聚合物物体制备制品并在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相连的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的表面与含有第二反应性端基和表面改性片段的化合物相接触，从而使所述第二反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此形成使表面改性片段链接到聚合物分子的共价键、配位键或离子键。在图2所示的本发明的多官能偶联剂实施方式中，该方法包括下列步骤提供由聚合物分子组成的聚合物物体，所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相连的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基；用所述聚合物物体制备制品并在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相连的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的表面与含有第三和第四反应性端基的化合物相接触，从而使所述第三反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此形成使第四反应性端基连接到聚合物分子的共价键或离子键；然后使所述聚合物物体的表面与含有第二反应性端基和表面改性片段的化合物相接触，从而使所述第二反应性端基与所述第四反应性端基反应，从而形成使表面改性片段连接到聚合物分子的共价键、配位键或离子键。本申请中的指代名称“第一反应性端基”、“第二反应性端基”、“第三反应性端基” 和“第四反应性端基”仅仅用于解释本发明要求保护的方法，其中如图1和图2清楚地示明的，反应性端基完成相互不同的作用。序数指代除了用于区分本发明公开和要求保护的方法中不同类型的反应性端基功能外没有其他意思。上面提到的“第一反应性端基”通常系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端的一部分，从而在制品的制备期间反应性端基被自发地带到制品表面。链末端可以选自由下列组成的组线性聚合物链末端、侧链末端、超支化链末端、树枝状高聚物链末端以及聚合物网络的链末端。适用于本发明的制备方法包括但不限于热成型和溶剂基处理。热加工可以是挤出、模塑、浇铸或多层加工(包括在基底聚合物上的共挤出和二次模塑)，从而为所制备的制品提供含有表面活性或反应性端基的聚合物所具有的表面性能。
在根据本发明的加工期间，可以通过保护基来保护反应性端基，以便在制品的制备期间使反应性端基的反应性保持不变。可以在表面形成之后通过脱保护反应使反应性端
基恢复。根据本发明的方法，反应性端基可以选自由下列组成的组乙烯基、烷氧基硅烷、 硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酮基、叠氮基、二烯类、酰胺基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、商素基、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、 胼、氮丙啶、氰基和炔类。通常选择在通过挤出、注射成型或退火制造设备或基材所用的加工条件下稳定的反应性端基。在本发明的上下文中，表面活性和反应性端基包括响应于与表面直接接触的环境显示出在聚合物物体和其环境之间的界面上优先分配的表面活性物质。表面活性基可以选自由下列组成的组硅氧烷树脂、取代或未取代的烃基链、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化烃基链和氟化聚醚。表面改性片段可以选自由下列组成的组单体、低聚物、聚合物、有机金属分子、金属化合物和生物活性分子，例如壳聚糖、肝素、透明质酸及其衍生物、抗微生物剂、抗生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、多肽、聚(氨基酸)、碳水化合物、造影剂、药物、葡糖胺多糖和润滑物。本发明的聚合物基材可以选自由固态合成聚合物、固态天然聚合物和水凝胶组成的组。可以依照本文公开的新颖方法进行表面改性的聚合物种类包括聚烯烃类、硅氧烷树脂类、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物和共聚物、聚氨酯类、聚氨酯脲类、聚酯氨基甲酸酯类、硅酮聚氨酯类、聚氯乙烯类、聚酰胺类、聚醚酰胺类、聚酯类、环氧聚合物、聚酰亚胺类、聚酯酰胺类、聚醚酰胺类和硅酮水凝胶。实际上任何种类的聚合物制品都可以依照本发明进行表面改性。在一个优选的实施方式中，所述制品是一种医疗设备，选自由下列组成的组医用管材、静脉输液袋和导管、 眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体。最后，本发明还提供了两种新型的聚合物分子。一种是如下的具有表面改性片段的聚合物分子，其中，所述表面改性片段通过包含含有“第二”反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与“第一”反应性端基之间的反应产物的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上，如图1所示。另一种新型聚合物分子具有表面改性片段，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与含有第三和第四反应性端基的化合物上的第四反应性端基的反应产物以及所述含有第三和第四反应性端基的化合物上的第三反应性端基与第一反应性端基的反应产物两者的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上，一如图2所示。
图1描绘了根据本发明通过表面活性和反应性端基进行的聚合物的直接表面改性。图2描绘了根据本发明使用多官能偶联剂进行的聚合物表面改性。
图3示出了根据本发明制备制品之后保护基从官能团上的解离。图4示出了根据本发明环氧基与多元胺反应形成胺富集的表面，它可以用作用于固定醛官能肝素的平台。图5示出了 11-(9-癸烯基二甲基甲硅烷基)十一烷-1-醇的合成。图6示出了 11_(三烯丙基甲硅烷基)i^一烷-1-醇的合成。图7描绘了根据本发明具有反应性甲基丙烯酸酯端基的聚合物。图8描绘了根据本发明聚合后、表面改性的聚合物。发明详述本发明适用于各种聚合物基材，包括但不限于可用于制造医疗设备和相关生物作用材料的硅氧烷树脂类、聚氨酯类、聚酰胺类、聚醚酰胺类、聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚烯烃类、聚砜类、聚醚酯类、聚酯类、聚酰亚胺类、聚异丁烯类以及它们的共聚物。在本发明中，可以通过使用或不使用偶联剂的表面反应性端基为所述设备提供表面改性，从而为设备提供改变的表面特性，例如改善的润滑性、改善的生物相容性以及特定的表面功能，例如用于亲和性疗法的生物分子的选择性吸附、用于隐形眼镜的泪液保留以及防止吸附蛋白质、用于生物传感器和血液过滤应用的渗透选择性改善、抗微生物的表面。因此根据本发明，可以将生物分子、单体、低聚物、聚合物和共聚物键合到聚合物基材上，从而为表面提供各种功能，所述功能包括但不限于亲水性、润滑性、生物相容性以及充当随后表面改性用的底层的能力。本发明进一步提供了一种用于在惰性或难粘的表面进行表面改性的方法，所述方法既能用于设备的内表面又能用于设备的外表面，并且相对方便和便宜。根据本发明，首先合成了具有表面活性和反应性端基的聚合物。将反应性端基系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端或侧链末端的一部分，从而在医疗设备的制造期间使反应性端基自发地随表面活性间隔基移动至表面，并且形成由可用于进一步改性的反应性端基组成的表面。反应性官能团可以作为表面活性间隔基的一部分或者连接到(多个或单个)表面活性间隔基的末端或侧面。优选反应性端基连接到表面活性间隔基的末端。已经使用了多种表面活性间隔基来构建自组装的表面。用于这样的应用的化学品的实例可得自Asemblon 。本领域普通技术人员可以理解这些自组装分子能被进一步改性， 以连接适合进行随后表面改性的反应性官能团。其他表面活性基团可以包括但不限于硅氧烷树脂、取代或未取代的烃基链、饱和或不饱和的烃基链、聚氧化烯-聚硅氧烷、聚醚、氟化烃基链、氟化聚醚和WO 2007/142683 中包含的其他表面活性种。所述表面活性基团的具体例子包括US 649M45B2中公开的季
铵分子。该季铵分子可能具有下列化学式
R1+
R2-N-R3
I
R4
X- 其中礼、R2和民是具有1-18个碳原子的直链或支化或环状的烷基或芳基，而R4是氨基、羟基、异氰酸酯基、乙烯基、羧基或能共价键合到基底聚合物的其他反应性基团封端的烷基链。由于固定的有机抗微生物剂的持久性，所以制备出的聚合物不会向环境释放低分子量的抗微生物剂，并且具有长效的抗微生物活性。或者，表面活性端基可以是氨基、 异氰酸酯基、羟基、羧基、甲醛基或烷氧羰基，可以通过不同链长的自组装聚亚烷基间隔基 (通常814个单元)链接到聚合物主链上。在一些具体的实施方式中，表面活性端基可以包含选自由下列组成的组中的片段羟基、羧基、氨基、巯基、叠氮基、乙烯基、溴基、(甲基) 丙烯酸酯、-0 (CH2CH2O) 3H、- (CH2CH2O) 4H、_0 (CH2CH2O) 6H、_0 (CH2CH2O) 6CH2C00H、_0 (CH2CH2O) 3CH 3、- (CH2CH2O) 4CH3、-0 (CH2CH2O) 6CH3、三氟乙酰氨基、三氟乙酰氧基和2，，2，，2，-三氟乙氧基。双官能的氟代聚醚的实例可购自Solvay Solexis，通式为X-CF2-O-(CF2-CF2-O) p-(CF2O) rCF2-X。具体的例子为FOMBLIN Z DOL 2000，2500，4000，X = -CH2OHFOMBLIN Z DOL TX, X = -CH2(O-CH2-CH2)pOHFOMBLIN Z TETRAOL, X = -CH2OCH2CH(OH) CH2OHFOMBLIN AM 2001，AM 3001，X = -CH2O-CH2-胡椒基(pyperonyl) 双官能的硅氧烷树脂(H0CH2CH2CH20CH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n的实例可购自 Gelest，Shin-Etsu0还有可购自Wacker和Gelest的其他胺官能的硅氧烷流体例如(H2NC H2CH2CH20CH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n、(H2NCH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n双官能烷基的例子可以包括1，12-十二烷二醇、1，14-十四烷二醇、1，16-十六烷二醇、1，18-十八烷二醇。二羧酸官能的烷基的例子可以包括1，14-十四烷二羧酸、1，16-十六烷二羧酸、1， 18-十八烷二羧酸。二胺官能的烷基的例子可以包括1，12-十二烷二胺、1，14-十四烷二胺、1， 16-十六烷二胺、1，18-十八烷二胺。根据将被键合到表面的表面改性剂所连的官能团，可以用能与表面改性剂所连的官能团反应的匹配反应性端基来制备具有不同表面活性和反应性端基的聚合物。表面改性剂是具有预期应用所需的某些特性的化学品。反应基团通常与表面改性剂相连，来提供化学键合位点。反应性端基的反应。本领域众所周知的是在已知的偶联反应条件下，一对匹配的反应基团能形成共价键或链接，例如氧化还原反应、缩合反应、加成反应、取代反应、阳离子或阴离子开环反应、Diels-Alder反应或Hetero-Diels Aider反应。例如，在催化剂(例如 Karstedt催化剂、Wilkinson，s催化剂)的存在下，乙烯基与硅烷基反应形成稳定的Si-C 键；氨基与醛基反应形成席夫(SchifT)碱，席夫碱可被进一步还原形成稳定的N-C键；氨基与酰氯基或酸酐反应形成酰胺键；氨基与异氰酸酯基反应形成脲键；氨基与环氧化物反应形成N-C键；羟基与异氰酸酯基反应形成氨基甲酸酯键。反应基团的例子可以包括但不限于乙烯基、硅烷、烷氧基硅烷、环氧基、酸酐基、 胺基、酰胺基、羟基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯、卤素基、丙烯酰氯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、 醛、羧酸、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、胼、叠氮、炔、二烯、氰基、酮、硫醇或氮丙啶。优选地，反应基团选自由下列组成的组乙烯基、烷氧基硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酰胺基、异硫氰酸酯、异氰酸酯基、商素基、炔基、二烯、酮或氮丙啶。 更优选，所选反应基团在制造设备所用的加工条件下稳定，甚至更优选，反应基团在热加工 (例如挤出、注射成型)条件下稳定。_。反应性端基与表面改性剂所连的官能团的对之间形成的共价键的例子可以包括但不限于Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯、脲、氨基甲酸酯、胺、酰胺、亚胺、烯胺、肟、脒、 亚胺酯、碳酸酯、C-C键、醚、酯、缩醛、磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、硫化物、二硫醚、亚磺酰胺、磺酰胺、硫酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、磷酸酰胺和杂环。本领域普通技术人员理解如何使用保护基临时掩蔽反应性端基，以便在制造设备或形成表面期间经历热、溶剂或与其他组分接触时保护反应性端基。随后可以通过已知的化学法(但不会影响所形成表面物理性质和形态性质)，在温和条件下除去保护基。更优选地，保护基是具有高表面活性的基团，甚至更优选具有使表面反应性端基浓度最大化的自组装能力。本领域普通技术人员已知多种反应性官能团(例如氨基、羟基、羰基、硫醇基、 羧基、炔基)保护和脱保护的化学法。例如，可以通过形成醚键(例如甲基醚、烯丙基和苄基醚、三苯甲基醚、氧取代的醚和甲硅烷基醚)来保护羟基。还可以通过形成酯键(例如乙酸酯)来保护羟基。可以通过形成缩醛、硫缩醛、烯醇醚、烯胺来保护醛和酮。可以通过使用对甲苯磺酸甲基酯形成甲基醚来保护苯酚。可以通过已知的化学法(例如水解)使羟基脱保护。可以通过形成酯(例如原酸酯)来保护羧基。可以通过水解反应使羧基恢复。可以通过形成亚胺、烯胺、酰胺、氨基甲酸酯来保护胺基。可以通过形成硫醚、缩醛衍生物和硫酯来保护硫醇。还可以通过形成在特定条件下能选择性解离的化学键来保护其他反应基团 (例如烯烃、二烯和炔)。因此，根据反应性端基，可以使用各种不同的保护试剂来形成所述临时键。可以从公知的参考文献中选择有效的保护基和脱保护过程，例如文章“ACTIVATING AGEATS AND PROTECTING GROUPS, HANDBOOK OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS”(Pearson 等人编辑，Wiley 出版，1999 年 6 月，ISBN-10 :0471979279, ISBN-13 :978-0471979272)中所描述的那些。为了进一步促进端基向表面移动，保护基优选是表面活性的基团。这可以通过选择带表面活性片段的保护试剂实现或通过用表面活性基团改性保护剂来实现。例如，三氟乙酰胺(TFA)通常用于在有机合成中保护伯胺，并且可以在甲基酯存在下通过温和的水解而解离。当TFA暴露于空气时也具有高的表面活性，可以进一步有助于在表面的形成期间胺端基在表面聚集。
O甲硅烷基醚是羟基最常用的保护基，可以通过改变硅上取代基的种类来调整其反应性和稳定性。用于保护醇的一种熟知的甲硅烷基醚是三甲基甲硅烷醚。例如，可以选择性保护脂肪族二醇中的一个羟基，而纯化产物可用作聚氨酯合成中的单官能端基
0.5 eq.六甲基二硅氧烷,THF
HO-(-CH24-OH ---—- HO+CH 七 OTMS
T 2/n1 滴 Me3SiCl,回流n
因为额外的移动性和表面活性使界面自由能最小化，所以端基在动力学及热力学上更易于迁移至表面并在表面聚集，甚至与形成最外层的TMS基团形成组装图案。用脱保护剂处理时，可以使羟基可用于随后采用官能及生物活性分子的表面改性。叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS醚)是化学合成中常用的甲硅烷基保护基的另一个例子，它可以在各种条件下引入并且易于在不攻击其他官能团或化学键的条件下除去。
权利要求
1.一种改性聚合物基材表面的方法，其包括如下步骤用由聚合物分子构成的聚合物物体制造制品，其中所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相链接的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基， 并且在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相链接的所述第一反应性端基的表面；以及使所述聚合物物体的所述表面与含有至少一种第二反应性端基和至少一种表面改性片段的化合物接触，从而使所述至少一种第二反应性端基与所述第一反应性端基反应，以使所述至少一种表面改性片段连接到所述聚合物分子之一上。
2.一种改性聚合物基材表面的方法，其包括下列步骤用由聚合物分子构成的聚合物物体制造制品，其中所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相链接的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基， 并且在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相链接的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的所述表面与含有至少一种第三反应性端基和至少一种第四反应性端基的化合物相接触，从而使所述至少一种第三反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此将所述至少一种第四反应性端基连接到所述聚合物分子上；使所述聚合物物体的所产生的所述表面与含有至少一种第二反应性端基和至少一种表面改性片段的化合物相接触，从而使所述至少一种第二反应性端基与所述至少一种第四反应性端基反应，由此将所述至少一种表面改性片段连接到所述聚合物分子之一上。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一反应性端基系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端的一部分，使得所述反应性端基在制品的制备期间被自发地带到制品表
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述制备方法包括热成型和溶剂基加工。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述制备方法包括选自挤出、模塑、浇铸和包括在基底聚合物上的共挤出和二次模塑的多层加工的热加工，从而为所制备的制品提供含有表面活性或反应性端基的聚合物的表面性能。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述链末端选自由下列组成的组线性聚合物链末端、侧链末端、超支化的链末端、树枝状高聚物的链末端以及聚合物网络的链末端。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中通过保护基来保护所述反应性端基，以便在所述制品的制备期间使反应性端基的反应性保持不变。
8.如权利要求7所述的方法，其中在表面形成之后通过脱保护反应恢复所述反应性端基。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应性端基选自由下列组成的组乙烯基、 烷氧基硅烷、硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酮基、叠氮基、二烯类、酰胺基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、商素基、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、胼、氮丙啶、氰基和炔类。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中选择在通过挤出、注射成型或退火制造设备或基材所用的加工条件下稳定的反应性端基。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述表面改性片段通过共价键、配位键或离子键链接到所述聚合物分子上。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述第四反应性端基通过共价键或离子键链接到所述聚合物分子上，而所述表面改性片段通过共价键、配位键或离子键链接到所述聚合物分子上。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中所述表面改性片段选自由下列组成的组生物活性分子、单体、低聚物、聚合物、有机金属分子和金属化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述生物活性分子选自由下列组成的组壳聚糖、肝素、透明质酸及其衍生物、抗微生物剂、抗生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、多肽、聚 (氨基酸)、碳水化合物、造影剂、药物、葡糖胺多糖和润滑物。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物基材选自由固态合成聚合物、固态天然聚合物和水凝胶组成的组。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述基材选自由下列组成的组聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物和共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲类、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯类、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺和硅酮水凝胶。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中制品是选自由下列组成的组中的医疗设备医用管材、静脉输液袋和导管、眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体。
18.一种具有表面改性片段的聚合物分子，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与第一反应性端基之间的反应产物的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上。
19.如权利要求18所述的聚合物分子，其式为P0LYMER-SPACER-XK-LINK1-Q，其中POLYMER是聚合物；SPACER是表面活性间隔基链接键；XK是通过第一反应性端基X与第二反应性端基K的反应形成的；LINKl是包含第二反应性端基K和表面改性片段的化合物；以及Q是表面改性片段。
20.如权利要求19所述的聚合物分子，其中POLYMER是聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物或共聚物、甲基丙烯酸类聚合物或共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物或共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺或硅酮水凝胶；SPACER是长度为8- 个单元、二价的烷烃链、多元醇链、多元胺链、聚硅氧烷链或碳氟化合物链；XK包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环；LINKl是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；以及Q是取代或未取代、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化聚醚、硅氧烷链、有机金属片段、 壳聚糖、肝素、透明质酸、抗微生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、聚(氨基酸)、碳水化合物或射线影像造影剂。
21.一种具有表面改性片段的聚合物分子，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与含有第三和第四反应性端基的化合物上的第四反应性端基的反应产物以及所述含有第三和第四反应性端基的化合物上的第三反应性端基与第一反应性端基的反应产物两者的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上。
22.如权利要求21所述的聚合物分子，其式为P0LYMER-SPACER-XY-LINK1-ZK-LINK2-Q，其中POLYMER是聚合物；SPACER是表面活性间隔基链接键；XY是通过第一反应性端基X与第三反应性端基Y反应形成的；LINKl是包含第三反应性端基Y和第四反应性端基Z的化合物；ZK是通过第四反应性端基Z与第二反应性端基K反应形成的；LINK2是包含第二反应性端基K和表面改性片段的化合物；Q是表面改性片段。
23.如权利要求22所述的聚合物分子，其中POLYMER是聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物或共聚物、甲基丙烯酸类聚合物或共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物或共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺或硅酮水凝胶；SPACER是长度为8- 个单元、二价的烷烃链、多元醇链、多元胺链、聚硅氧烷链或碳氟化合物链；XY包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环；LINKl是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；ZK包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环环；LINK2是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；以及Q是取代或未取代、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化聚醚、硅氧烷树脂链、有机金属片段、壳聚糖、肝素、透明质酸、抗微生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、聚(氨基酸)、碳水化合物或射线影像造影剂。
24.一种医疗设备，选自由下列组成的组医用管材、静脉输液袋和导管、眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体，其中所述医疗设备的全部或部分是由权利要求18或21所述的聚合物分子制成的。
全文摘要
本发明涉及聚合物表面改性的方法，其包括下列步骤首先在制品的制备期间形成系连到聚合物链末端的初级反应性端基的表面，随后用生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物改性反应性表面得到特定的表面性能。或者，可以使用多官能偶联剂使初级反应基团偶联到能与生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物所带的官能团发生反应的第二反应基团上，从而得到特定的表面性能。本发明包括用连接到聚合物链末端的表面活性间隔基将反应性端基带到表面。在制备过程中，表面活性间隔基允许活性反应性端基在表面迁移和富集。本发明提供了具有抗血栓形成性、润滑性、选择性吸附和抗菌性的生物界面的医疗设备。
文档编号A61K31/74GK102216376SQ200980145900
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月16日 优先权日2008年11月17日
发明者元·田, 基思·麦克里, 斯科特·柯汀, 江旭伟, 王尚儿, 罗伯特·S·瓦德 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术领域：
本发明提供通过如下改变聚合物制品表面性能的方法首先在制品的制备过程中形成系连在聚合物链末端的反应性端基的表面，随后使反应性端基表面与生物活性分子、 亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物反应，从而得到特定的表面性能。在本发明的一个实施方式中，可以使用多官能偶联剂使初级反应基团与能与生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物所连的官能团发生反应的第二反应基团偶联，从而得到特定的表面性能。本发明的方法包括用与反应性端基相连的表面活性间隔基将反应性端基带到聚合物制品的表面。在制品的制备过程中，表面活性间隔基能促进反应端基在表面的迁移和富集。 可以使用包括退火处理和熔融处理的外部措施来进一步促进反应性端基在表面的迁移和 _集。
背景技术：
用生物活性分子和合成聚合物对基材进行表面改性可以改变基材的表面性能，例如对医疗产品的功效和安全来说很重要的组织和血液相容性、润滑性、润湿性、渗透性、抗微生物性。在这些表面改性技术中，已知特定性能分子的共价键合有下列优势i)这种表面改性技术是有利的，因为在表面和改性剂之间形成稳定键；并且ii)可以显示出归因于共价键合与局部涂布之间存在的对材料亲和力的显著不同的特征性能。该过程通常描述为 “接枝”，不同于普通涂覆和固化引起的表面变化。已提出了各种表面接枝技术，用于施加通过利用其特征性能来具有上述优点的表面接枝聚合物。通常要区分两种可选的方法“接枝到”-将聚合物连接到固体表面，而“接枝出”-在表面通过引发从固体表面聚合单体。参见I^rucker等J. AM. Chem. Soc. , 1999 :121 8766-70。无论使用哪种技术，固体表面在接枝单体和聚合物可达到的区域中必须有反应活性位点。这通常需要接枝之前的表面预备的附加步骤，以为“接枝出”反应提供引发位点或以具有可用于“接枝到”连接的官能团。已经通过使用高能量辐射(例如Y-或电子、等离子体、UV辐射)用不同方法尝试了化学反应的物理活化(特别是通过基材表面上聚合物的可控降解)。例如美国专利 5094876描述了使用γ射线束或电子束辐射诱导化学接枝使塑料表面改性的方法。该方法包括将基材预浸泡在单体或单体溶液中的步骤，以利于所述单体到所述塑料表面中的扩散。该方法缺少预成形基材与成形聚合物之间的化学相互作用，并且需要使用有机溶剂来促进单体向基材的扩散，因此随后有机溶剂的除去将造成困难。WO 01/17575描述了将水凝胶接枝到有机基材上的辐射法。它包括下列步骤将基材暴露于引发剂中，从而在表面产生浸入单体接枝聚合用的反应性自由基位点，因此使单体分子和基材之间在基材表面上反应性自由基位点处形成共价键。“接枝出”法需要表面预备的单独步骤，可能不适用于许多自由基惰性的聚合物基材。美国专利7，217，769B2公开了等离子体引发的亲水性涂层，其中首先通过等离子体接枝将双键(烯烃)单体(例如N-三甲基甲硅烷基-烯丙基胺(TMSAA)、乙烯、丙烯和烯丙醇)沉积在基材上并由此连接用于随后与带“双官能间隔基”(例如α-氢-ω-羟基聚 (氧-1，2-乙二基)_双(1-羟基苯并三唑基碳酸酯)(HPEOC))的亲水性分子的等离子体交联的反应活性位点。该方法需要初级胺或次级胺的等离子体沉积，用于随后与“双官能”间隔基偶联反应或随后与亲水性分子的生物缀合。不能确保初级胺或次级胺的“底涂层”共价键合到基材上。高能量辐射的激发选择性低，并且基材表面和亚表面上大量键断裂是不可避免。等离子体激发是非常表面特异性的，然而除了需要真空，原料聚合物的熔蚀趋势也很重要(Ulbricht等J. AM. Chem. Soc.，1995 56 :325)。并且，在直接暴露于等离子体期间， 高能量深-UV辐射的贡献可能导致不受控制的降解过程(Ulbricht，Polymer, 2006,47 2217-2262)。此外，由于暴露于辐射下，表面精细的拓扑特征可能被损坏。还使用了其他表面功能化方法(例如氧化水解和化学氧化蚀刻)来创建具有官能团(例如氨基、醛、环氧化物、羧基)或其他反应基团的活性表面用于随后的表面改性。这些“接枝到”表面处理涉及苛刻的条件，可能不利地影响本体性质以及表面形态。上述现有技术，无论使用哪种方法，都需要表面预备的步骤来创建键合位点，要么通过化学处理在表面产生自由基要么通过物理辐射活化。已经报道了在基底材料的反应性侧基或端基上的直接偶联(例如对于纤维素衍生物聚酰胺或聚砜)。参见Klein，J. Membr. Sci.，2000，179 1 以及 Castilho 等 J. Membr. Sci.，2000，172 :269。但是取得的成果有限， 因为表面上表面改性剂直接可到达的反应性官能团的可用性有限。
发明内容
本发明通过如下克服了上述缺点提供一种能用于改性聚合物表面而没有上述用于提供反应性键合位点的湿化学或物理辐射的表面预处理的缺点的方法。本发明第一方面提供了一种表面改性方法，其通过首先在制品或基材的制备期间形成系连到聚合物主链末端或侧链末端的初级反应性端基的表面，随后用分子、片段、有机金属化合物、金属化合物、生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物直接改性而得到特定的表面性能。本发明第二方面提供了一种表面改性方法，其通过使用可选的多官能偶联剂使初级反应基团偶联到能与表面改性剂(包括生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物)所带的官能团发生反应的第二反应基团上，从而得到特定的表面性能。多官能偶联剂是能通过任意方式连接两种不同分子(例如基材上的官能团与生物活性分子、单体、低聚物或聚合物上的官能团)的分子。优选多官能偶联剂与待偶联的基材和改性剂之间形成共价键、配位键或离子键。本发明第三方面提供了在设备的制造期间通过连接到反应性端基的表面活性间隔基来创建具有迁驻(populated)在表面上的反应性端基的表面的方法。本发明另一方面提供了一种创建具有临时性保护基的反应性端基的表面的方法。 优选的保护基是具有表面活性的基团，从而在表面形成时保护基被迁驻到表面并且可以选择性除去，之后在表面留下反应性端基用于随后的表面改性。本发明另一方面提供了一种通过经受常规热加工(例如挤出、模塑和退火)加速反应性端基表面富集的方法。
本发明另一方面提供了一种表面改性方法，其使用包含至少一种表面活性和反应性端基的涂料组合物，从而为表面提供用于随后与分子、片段、有机金属化合物、金属化合物、生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物键合的反应性端基。本发明的方法包括利用连接到聚合物链末端的活性间隔基将反应性端基带到表面，在制备过程中，表面活性间隔基促进活性反应性端基到表面的迁移和富集。制备中可以使用热加工来进一步促进反应性端基在表面的富集。热加工可以是挤出、模塑和退火。该方法可用于为医疗设备提供具有所期望性能的表面，例如抗血栓形成性、润滑性、选择性吸附和抗微生物性。根据本发明的两种示意性方法可以描绘为图1和图2所示。图1所示的方法涉及用表面活性和反应性端基的直接表面改性。图2所示的方法说明了使用多官能偶联剂的表面改性。在图1和图2所示的结构式中，X代表反应性端基，Q代表表面改性分子，K代表与分子Q相连的官能团，Y代表与X反应的官能团，而Z代表与K反应的官能团。在图1所示的直接表面改性的实施方式中，本发明的方法包括下列步骤提供由聚合物分子组成的聚合物物体，所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相连的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基；用所述聚合物物体制备制品并在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相连的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的表面与含有第二反应性端基和表面改性片段的化合物相接触，从而使所述第二反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此形成使表面改性片段链接到聚合物分子的共价键、配位键或离子键。在图2所示的本发明的多官能偶联剂实施方式中，该方法包括下列步骤提供由聚合物分子组成的聚合物物体，所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相连的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基；用所述聚合物物体制备制品并在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相连的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的表面与含有第三和第四反应性端基的化合物相接触，从而使所述第三反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此形成使第四反应性端基连接到聚合物分子的共价键或离子键；然后使所述聚合物物体的表面与含有第二反应性端基和表面改性片段的化合物相接触，从而使所述第二反应性端基与所述第四反应性端基反应，从而形成使表面改性片段连接到聚合物分子的共价键、配位键或离子键。本申请中的指代名称“第一反应性端基”、“第二反应性端基”、“第三反应性端基” 和“第四反应性端基”仅仅用于解释本发明要求保护的方法，其中如图1和图2清楚地示明的，反应性端基完成相互不同的作用。序数指代除了用于区分本发明公开和要求保护的方法中不同类型的反应性端基功能外没有其他意思。上面提到的“第一反应性端基”通常系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端的一部分，从而在制品的制备期间反应性端基被自发地带到制品表面。链末端可以选自由下列组成的组线性聚合物链末端、侧链末端、超支化链末端、树枝状高聚物链末端以及聚合物网络的链末端。适用于本发明的制备方法包括但不限于热成型和溶剂基处理。热加工可以是挤出、模塑、浇铸或多层加工(包括在基底聚合物上的共挤出和二次模塑)，从而为所制备的制品提供含有表面活性或反应性端基的聚合物所具有的表面性能。
在根据本发明的加工期间，可以通过保护基来保护反应性端基，以便在制品的制备期间使反应性端基的反应性保持不变。可以在表面形成之后通过脱保护反应使反应性端
基恢复。根据本发明的方法，反应性端基可以选自由下列组成的组乙烯基、烷氧基硅烷、 硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酮基、叠氮基、二烯类、酰胺基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、商素基、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、 胼、氮丙啶、氰基和炔类。通常选择在通过挤出、注射成型或退火制造设备或基材所用的加工条件下稳定的反应性端基。在本发明的上下文中，表面活性和反应性端基包括响应于与表面直接接触的环境显示出在聚合物物体和其环境之间的界面上优先分配的表面活性物质。表面活性基可以选自由下列组成的组硅氧烷树脂、取代或未取代的烃基链、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化烃基链和氟化聚醚。表面改性片段可以选自由下列组成的组单体、低聚物、聚合物、有机金属分子、金属化合物和生物活性分子，例如壳聚糖、肝素、透明质酸及其衍生物、抗微生物剂、抗生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、多肽、聚(氨基酸)、碳水化合物、造影剂、药物、葡糖胺多糖和润滑物。本发明的聚合物基材可以选自由固态合成聚合物、固态天然聚合物和水凝胶组成的组。可以依照本文公开的新颖方法进行表面改性的聚合物种类包括聚烯烃类、硅氧烷树脂类、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物和共聚物、聚氨酯类、聚氨酯脲类、聚酯氨基甲酸酯类、硅酮聚氨酯类、聚氯乙烯类、聚酰胺类、聚醚酰胺类、聚酯类、环氧聚合物、聚酰亚胺类、聚酯酰胺类、聚醚酰胺类和硅酮水凝胶。实际上任何种类的聚合物制品都可以依照本发明进行表面改性。在一个优选的实施方式中，所述制品是一种医疗设备，选自由下列组成的组医用管材、静脉输液袋和导管、 眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体。最后，本发明还提供了两种新型的聚合物分子。一种是如下的具有表面改性片段的聚合物分子，其中，所述表面改性片段通过包含含有“第二”反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与“第一”反应性端基之间的反应产物的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上，如图1所示。另一种新型聚合物分子具有表面改性片段，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与含有第三和第四反应性端基的化合物上的第四反应性端基的反应产物以及所述含有第三和第四反应性端基的化合物上的第三反应性端基与第一反应性端基的反应产物两者的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上，一如图2所示。
图1描绘了根据本发明通过表面活性和反应性端基进行的聚合物的直接表面改性。图2描绘了根据本发明使用多官能偶联剂进行的聚合物表面改性。
图3示出了根据本发明制备制品之后保护基从官能团上的解离。图4示出了根据本发明环氧基与多元胺反应形成胺富集的表面，它可以用作用于固定醛官能肝素的平台。图5示出了 11-(9-癸烯基二甲基甲硅烷基)十一烷-1-醇的合成。图6示出了 11_(三烯丙基甲硅烷基)i^一烷-1-醇的合成。图7描绘了根据本发明具有反应性甲基丙烯酸酯端基的聚合物。图8描绘了根据本发明聚合后、表面改性的聚合物。发明详述本发明适用于各种聚合物基材，包括但不限于可用于制造医疗设备和相关生物作用材料的硅氧烷树脂类、聚氨酯类、聚酰胺类、聚醚酰胺类、聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚烯烃类、聚砜类、聚醚酯类、聚酯类、聚酰亚胺类、聚异丁烯类以及它们的共聚物。在本发明中，可以通过使用或不使用偶联剂的表面反应性端基为所述设备提供表面改性，从而为设备提供改变的表面特性，例如改善的润滑性、改善的生物相容性以及特定的表面功能，例如用于亲和性疗法的生物分子的选择性吸附、用于隐形眼镜的泪液保留以及防止吸附蛋白质、用于生物传感器和血液过滤应用的渗透选择性改善、抗微生物的表面。因此根据本发明，可以将生物分子、单体、低聚物、聚合物和共聚物键合到聚合物基材上，从而为表面提供各种功能，所述功能包括但不限于亲水性、润滑性、生物相容性以及充当随后表面改性用的底层的能力。本发明进一步提供了一种用于在惰性或难粘的表面进行表面改性的方法，所述方法既能用于设备的内表面又能用于设备的外表面，并且相对方便和便宜。根据本发明，首先合成了具有表面活性和反应性端基的聚合物。将反应性端基系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端或侧链末端的一部分，从而在医疗设备的制造期间使反应性端基自发地随表面活性间隔基移动至表面，并且形成由可用于进一步改性的反应性端基组成的表面。反应性官能团可以作为表面活性间隔基的一部分或者连接到(多个或单个)表面活性间隔基的末端或侧面。优选反应性端基连接到表面活性间隔基的末端。已经使用了多种表面活性间隔基来构建自组装的表面。用于这样的应用的化学品的实例可得自Asemblon 。本领域普通技术人员可以理解这些自组装分子能被进一步改性， 以连接适合进行随后表面改性的反应性官能团。其他表面活性基团可以包括但不限于硅氧烷树脂、取代或未取代的烃基链、饱和或不饱和的烃基链、聚氧化烯-聚硅氧烷、聚醚、氟化烃基链、氟化聚醚和WO 2007/142683 中包含的其他表面活性种。所述表面活性基团的具体例子包括US 649M45B2中公开的季
铵分子。该季铵分子可能具有下列化学式
R1+
R2-N-R3
I
R4
X- 其中礼、R2和民是具有1-18个碳原子的直链或支化或环状的烷基或芳基，而R4是氨基、羟基、异氰酸酯基、乙烯基、羧基或能共价键合到基底聚合物的其他反应性基团封端的烷基链。由于固定的有机抗微生物剂的持久性，所以制备出的聚合物不会向环境释放低分子量的抗微生物剂，并且具有长效的抗微生物活性。或者，表面活性端基可以是氨基、 异氰酸酯基、羟基、羧基、甲醛基或烷氧羰基，可以通过不同链长的自组装聚亚烷基间隔基 (通常814个单元)链接到聚合物主链上。在一些具体的实施方式中，表面活性端基可以包含选自由下列组成的组中的片段羟基、羧基、氨基、巯基、叠氮基、乙烯基、溴基、(甲基) 丙烯酸酯、-0 (CH2CH2O) 3H、- (CH2CH2O) 4H、_0 (CH2CH2O) 6H、_0 (CH2CH2O) 6CH2C00H、_0 (CH2CH2O) 3CH 3、- (CH2CH2O) 4CH3、-0 (CH2CH2O) 6CH3、三氟乙酰氨基、三氟乙酰氧基和2，，2，，2，-三氟乙氧基。双官能的氟代聚醚的实例可购自Solvay Solexis，通式为X-CF2-O-(CF2-CF2-O) p-(CF2O) rCF2-X。具体的例子为FOMBLIN Z DOL 2000，2500，4000，X = -CH2OHFOMBLIN Z DOL TX, X = -CH2(O-CH2-CH2)pOHFOMBLIN Z TETRAOL, X = -CH2OCH2CH(OH) CH2OHFOMBLIN AM 2001，AM 3001，X = -CH2O-CH2-胡椒基(pyperonyl) 双官能的硅氧烷树脂(H0CH2CH2CH20CH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n的实例可购自 Gelest，Shin-Etsu0还有可购自Wacker和Gelest的其他胺官能的硅氧烷流体例如(H2NC H2CH2CH20CH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n、(H2NCH2CH2CH2) 2- [Si (OCH3) 2]n双官能烷基的例子可以包括1，12-十二烷二醇、1，14-十四烷二醇、1，16-十六烷二醇、1，18-十八烷二醇。二羧酸官能的烷基的例子可以包括1，14-十四烷二羧酸、1，16-十六烷二羧酸、1， 18-十八烷二羧酸。二胺官能的烷基的例子可以包括1，12-十二烷二胺、1，14-十四烷二胺、1， 16-十六烷二胺、1，18-十八烷二胺。根据将被键合到表面的表面改性剂所连的官能团，可以用能与表面改性剂所连的官能团反应的匹配反应性端基来制备具有不同表面活性和反应性端基的聚合物。表面改性剂是具有预期应用所需的某些特性的化学品。反应基团通常与表面改性剂相连，来提供化学键合位点。反应性端基的反应。本领域众所周知的是在已知的偶联反应条件下，一对匹配的反应基团能形成共价键或链接，例如氧化还原反应、缩合反应、加成反应、取代反应、阳离子或阴离子开环反应、Diels-Alder反应或Hetero-Diels Aider反应。例如，在催化剂(例如 Karstedt催化剂、Wilkinson，s催化剂)的存在下，乙烯基与硅烷基反应形成稳定的Si-C 键；氨基与醛基反应形成席夫(SchifT)碱，席夫碱可被进一步还原形成稳定的N-C键；氨基与酰氯基或酸酐反应形成酰胺键；氨基与异氰酸酯基反应形成脲键；氨基与环氧化物反应形成N-C键；羟基与异氰酸酯基反应形成氨基甲酸酯键。反应基团的例子可以包括但不限于乙烯基、硅烷、烷氧基硅烷、环氧基、酸酐基、 胺基、酰胺基、羟基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯、卤素基、丙烯酰氯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、 醛、羧酸、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、胼、叠氮、炔、二烯、氰基、酮、硫醇或氮丙啶。优选地，反应基团选自由下列组成的组乙烯基、烷氧基硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酰胺基、异硫氰酸酯、异氰酸酯基、商素基、炔基、二烯、酮或氮丙啶。 更优选，所选反应基团在制造设备所用的加工条件下稳定，甚至更优选，反应基团在热加工 (例如挤出、注射成型)条件下稳定。_。反应性端基与表面改性剂所连的官能团的对之间形成的共价键的例子可以包括但不限于Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯、脲、氨基甲酸酯、胺、酰胺、亚胺、烯胺、肟、脒、 亚胺酯、碳酸酯、C-C键、醚、酯、缩醛、磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、硫化物、二硫醚、亚磺酰胺、磺酰胺、硫酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、磷酸酰胺和杂环。本领域普通技术人员理解如何使用保护基临时掩蔽反应性端基，以便在制造设备或形成表面期间经历热、溶剂或与其他组分接触时保护反应性端基。随后可以通过已知的化学法(但不会影响所形成表面物理性质和形态性质)，在温和条件下除去保护基。更优选地，保护基是具有高表面活性的基团，甚至更优选具有使表面反应性端基浓度最大化的自组装能力。本领域普通技术人员已知多种反应性官能团(例如氨基、羟基、羰基、硫醇基、 羧基、炔基)保护和脱保护的化学法。例如，可以通过形成醚键(例如甲基醚、烯丙基和苄基醚、三苯甲基醚、氧取代的醚和甲硅烷基醚)来保护羟基。还可以通过形成酯键(例如乙酸酯)来保护羟基。可以通过形成缩醛、硫缩醛、烯醇醚、烯胺来保护醛和酮。可以通过使用对甲苯磺酸甲基酯形成甲基醚来保护苯酚。可以通过已知的化学法(例如水解)使羟基脱保护。可以通过形成酯(例如原酸酯)来保护羧基。可以通过水解反应使羧基恢复。可以通过形成亚胺、烯胺、酰胺、氨基甲酸酯来保护胺基。可以通过形成硫醚、缩醛衍生物和硫酯来保护硫醇。还可以通过形成在特定条件下能选择性解离的化学键来保护其他反应基团 (例如烯烃、二烯和炔)。因此，根据反应性端基，可以使用各种不同的保护试剂来形成所述临时键。可以从公知的参考文献中选择有效的保护基和脱保护过程，例如文章“ACTIVATING AGEATS AND PROTECTING GROUPS, HANDBOOK OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS”(Pearson 等人编辑，Wiley 出版，1999 年 6 月，ISBN-10 :0471979279, ISBN-13 :978-0471979272)中所描述的那些。为了进一步促进端基向表面移动，保护基优选是表面活性的基团。这可以通过选择带表面活性片段的保护试剂实现或通过用表面活性基团改性保护剂来实现。例如，三氟乙酰胺(TFA)通常用于在有机合成中保护伯胺，并且可以在甲基酯存在下通过温和的水解而解离。当TFA暴露于空气时也具有高的表面活性，可以进一步有助于在表面的形成期间胺端基在表面聚集。
O甲硅烷基醚是羟基最常用的保护基，可以通过改变硅上取代基的种类来调整其反应性和稳定性。用于保护醇的一种熟知的甲硅烷基醚是三甲基甲硅烷醚。例如，可以选择性保护脂肪族二醇中的一个羟基，而纯化产物可用作聚氨酯合成中的单官能端基
0.5 eq.六甲基二硅氧烷,THF
HO-(-CH24-OH ---—- HO+CH 七 OTMS
T 2/n1 滴 Me3SiCl,回流n
因为额外的移动性和表面活性使界面自由能最小化，所以端基在动力学及热力学上更易于迁移至表面并在表面聚集，甚至与形成最外层的TMS基团形成组装图案。用脱保护剂处理时，可以使羟基可用于随后采用官能及生物活性分子的表面改性。叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS醚)是化学合成中常用的甲硅烷基保护基的另一个例子，它可以在各种条件下引入并且易于在不攻击其他官能团或化学键的条件下除去。
权利要求
1.一种改性聚合物基材表面的方法，其包括如下步骤用由聚合物分子构成的聚合物物体制造制品，其中所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相链接的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基， 并且在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相链接的所述第一反应性端基的表面；以及使所述聚合物物体的所述表面与含有至少一种第二反应性端基和至少一种表面改性片段的化合物接触，从而使所述至少一种第二反应性端基与所述第一反应性端基反应，以使所述至少一种表面改性片段连接到所述聚合物分子之一上。
2.一种改性聚合物基材表面的方法，其包括下列步骤用由聚合物分子构成的聚合物物体制造制品，其中所述聚合物分子具有与表面活性间隔基相链接的第一反应性端基，其中所述表面活性间隔基包括所述聚合物分子上的端基， 并且在所述聚合物物体上形成与表面活性间隔基相链接的所述第一反应性端基的表面；使所述聚合物物体的所述表面与含有至少一种第三反应性端基和至少一种第四反应性端基的化合物相接触，从而使所述至少一种第三反应性端基与所述第一反应性端基反应，由此将所述至少一种第四反应性端基连接到所述聚合物分子上；使所述聚合物物体的所产生的所述表面与含有至少一种第二反应性端基和至少一种表面改性片段的化合物相接触，从而使所述至少一种第二反应性端基与所述至少一种第四反应性端基反应，由此将所述至少一种表面改性片段连接到所述聚合物分子之一上。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一反应性端基系连到表面活性间隔基上作为聚合物链末端的一部分，使得所述反应性端基在制品的制备期间被自发地带到制品表
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述制备方法包括热成型和溶剂基加工。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述制备方法包括选自挤出、模塑、浇铸和包括在基底聚合物上的共挤出和二次模塑的多层加工的热加工，从而为所制备的制品提供含有表面活性或反应性端基的聚合物的表面性能。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述链末端选自由下列组成的组线性聚合物链末端、侧链末端、超支化的链末端、树枝状高聚物的链末端以及聚合物网络的链末端。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中通过保护基来保护所述反应性端基，以便在所述制品的制备期间使反应性端基的反应性保持不变。
8.如权利要求7所述的方法，其中在表面形成之后通过脱保护反应恢复所述反应性端基。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应性端基选自由下列组成的组乙烯基、 烷氧基硅烷、硅烷、环氧基、酸酐、伯胺基、仲胺基、羧基、醛基、酮基、叠氮基、二烯类、酰胺基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、商素基、马来酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、胼、氮丙啶、氰基和炔类。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中选择在通过挤出、注射成型或退火制造设备或基材所用的加工条件下稳定的反应性端基。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述表面改性片段通过共价键、配位键或离子键链接到所述聚合物分子上。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述第四反应性端基通过共价键或离子键链接到所述聚合物分子上，而所述表面改性片段通过共价键、配位键或离子键链接到所述聚合物分子上。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中所述表面改性片段选自由下列组成的组生物活性分子、单体、低聚物、聚合物、有机金属分子和金属化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述生物活性分子选自由下列组成的组壳聚糖、肝素、透明质酸及其衍生物、抗微生物剂、抗生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、多肽、聚 (氨基酸)、碳水化合物、造影剂、药物、葡糖胺多糖和润滑物。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物基材选自由固态合成聚合物、固态天然聚合物和水凝胶组成的组。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述基材选自由下列组成的组聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物和共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲类、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯类、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺和硅酮水凝胶。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中制品是选自由下列组成的组中的医疗设备医用管材、静脉输液袋和导管、眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体。
18.一种具有表面改性片段的聚合物分子，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与第一反应性端基之间的反应产物的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上。
19.如权利要求18所述的聚合物分子，其式为P0LYMER-SPACER-XK-LINK1-Q，其中POLYMER是聚合物；SPACER是表面活性间隔基链接键；XK是通过第一反应性端基X与第二反应性端基K的反应形成的；LINKl是包含第二反应性端基K和表面改性片段的化合物；以及Q是表面改性片段。
20.如权利要求19所述的聚合物分子，其中POLYMER是聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物或共聚物、甲基丙烯酸类聚合物或共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物或共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺或硅酮水凝胶；SPACER是长度为8- 个单元、二价的烷烃链、多元醇链、多元胺链、聚硅氧烷链或碳氟化合物链；XK包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环；LINKl是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；以及Q是取代或未取代、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化聚醚、硅氧烷链、有机金属片段、 壳聚糖、肝素、透明质酸、抗微生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、聚(氨基酸)、碳水化合物或射线影像造影剂。
21.一种具有表面改性片段的聚合物分子，所述表面改性片段通过包含含有第二反应性端基和所述表面改性片段的化合物上的所述第二反应性端基与含有第三和第四反应性端基的化合物上的第四反应性端基的反应产物以及所述含有第三和第四反应性端基的化合物上的第三反应性端基与第一反应性端基的反应产物两者的分子链接键连接到所述聚合物分子上，其中所述第一反应性端基连接在包含所述聚合物分子上的端基的表面活性间隔基上。
22.如权利要求21所述的聚合物分子，其式为P0LYMER-SPACER-XY-LINK1-ZK-LINK2-Q，其中POLYMER是聚合物；SPACER是表面活性间隔基链接键；XY是通过第一反应性端基X与第三反应性端基Y反应形成的；LINKl是包含第三反应性端基Y和第四反应性端基Z的化合物；ZK是通过第四反应性端基Z与第二反应性端基K反应形成的；LINK2是包含第二反应性端基K和表面改性片段的化合物；Q是表面改性片段。
23.如权利要求22所述的聚合物分子，其中POLYMER是聚烯烃、硅氧烷树脂、丙烯酸类聚合物或共聚物、甲基丙烯酸类聚合物或共聚物、含氟聚合物、乙烯基聚合物或共聚物、聚氨酯、聚氨酯脲、聚酯氨基甲酸酯、硅酮聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醚酰胺、聚酯、环氧聚合物、聚酰亚胺、聚酯酰胺、聚醚酰胺或硅酮水凝胶；SPACER是长度为8- 个单元、二价的烷烃链、多元醇链、多元胺链、聚硅氧烷链或碳氟化合物链；XY包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环；LINKl是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；ZK包括Si-C键、Si-O-Si键、聚氨酯链接键、脲链接键、氨基甲酸酯链接键、胺、酰胺链接键、亚胺、烯胺、肟、脒链接键、亚胺酯链接键、碳酸酯链接键、C-C键、醚、酯链接键、缩醛、 磺酸酯、硫醚、亚磺酸酯、二硫醚、磺酰胺链接键、硫酯链接键、硫代碳酸酯链接键、磷酰胺链接键或杂环环；LINK2是最多12个碳原子的脂肪族片段或芳香族片段；以及Q是取代或未取代、饱和或不饱和的烃基链、聚醚、氟化聚醚、硅氧烷树脂链、有机金属片段、壳聚糖、肝素、透明质酸、抗微生物剂、抗血栓形成剂、肽、蛋白质、聚(氨基酸)、碳水化合物或射线影像造影剂。
24.一种医疗设备，选自由下列组成的组医用管材、静脉输液袋和导管、眼科设备、血液过滤设备、心血管设备、生物传感器、整形外科植入物和假体，其中所述医疗设备的全部或部分是由权利要求18或21所述的聚合物分子制成的。
全文摘要
本发明涉及聚合物表面改性的方法，其包括下列步骤首先在制品的制备期间形成系连到聚合物链末端的初级反应性端基的表面，随后用生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物改性反应性表面得到特定的表面性能。或者，可以使用多官能偶联剂使初级反应基团偶联到能与生物活性分子、亲水性和疏水性单体、低聚物或聚合物所带的官能团发生反应的第二反应基团上，从而得到特定的表面性能。本发明包括用连接到聚合物链末端的表面活性间隔基将反应性端基带到表面。在制备过程中，表面活性间隔基允许活性反应性端基在表面迁移和富集。本发明提供了具有抗血栓形成性、润滑性、选择性吸附和抗菌性的生物界面的医疗设备。
文档编号A61K31/74GK102216376SQ200980145900
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月16日 优先权日2008年11月17日
发明者元·田, 基思·麦克里, 斯科特·柯汀, 江旭伟, 王尚儿, 罗伯特·S·瓦德 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
本文链接： http://asemblon.immuno-online.com/view-723370.html
发布于 ： 2021-03-25
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